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我校药化和药理实验室合作发表LSD1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究高水平文章(EJMC)

发布时间:2021/06/07 10:09:39   作者:   浏览次数:

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Lysine-specific demethylase 1,LSD1)是黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)依赖性胺氧化酶,可以特异性地识别H3K4和H3K9底物,并去除其单甲基或双甲基修饰。其介导许多细胞内信号通路,并与肿瘤的发生和发展密切相关。因此,开发高效、特异性的LSD1抑制剂,不仅有助于LSD1生物学功能的研究,同时对于抗肿瘤药物的研发具有重要的科学意义。 我校药化教研室赵冬梅教授团队(程卯生教授课题组),以吡啶类LSD1抑制剂17(PDB code 5YJB)为先导化合物,综合运用计算机辅助药物设计手段和构象限制策略设计并合成化合物A01,酶抑制实验研究表明,化合物A01能够在保持活性的同时具备更小的不良熵效应。进一步分析化合物A01与LSD1的结合模式,运用基于结构的药物设计策略(SBDD),经多轮结构优化,设计并合成了未经文献报道的全新化合物38个,其中化合物A09活性最佳,对LSD1的IC50= 0.065μM;生理教研室谷艳婷课题组在体外细胞水平证实化合物A09可剂量依赖性地抑制肺癌H460细胞增殖和迁移,同时诱导其凋亡;进一步通过体内小鼠异位移植瘤实验明确其对肿瘤生长有明显的抑制作用。两个课题组于2021年在EJMC上合作发表该内容文章(Zhang X, Huang H, Zhang Z, Yan J, Wu T, Yin W, Sun Y, Wang X, Gu Y*, Zhao D*, Cheng M. Design, synthesis and biological evaluation of novel benzofuran derivatives as potent LSD1 inhibitors. Eur J Med Chem. 2021;220:113501.)。这一研究发现为抗肿瘤的药物研发提供了重要的实验依据。

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