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夏焕章教授课题组在Microbial Cell Factories杂志发表庆大霉素生物合成文章

发布时间:2020/03/30 21:26:21   作者:   浏览次数:

耐药菌通过灭活酶修饰氨基糖苷类抗生素的羟基是临床常见的耐药机制,而脱氧是消除耐药酶修饰位点从而避免耐药失活的主要方式。脱氧结构存在于庆大霉素等少数几种天然氨基糖苷类抗生素中,由于这一结构能够显著提高对耐药菌的活性,因此被半合成氨基糖苷类抗生素所使用。但由于糖生物合成的复杂性,氨基糖苷类抗生素中双脱氧的合成过程至今仍然没有阐明。

在这里,我们报告说,双功能酶GenB4通过还原和转氨活性催化庆大霉素3',4'-双脱氧的最后一步。 研究者通过在原始菌株中基因敲除genB4,敲除菌株产物积聚在6'-脱氨基-6'-oxoverdamicin,verdamicin C2a和其差向异构体verdamicin C2。在棘孢棘孢菌ΔgenK(genK阻断菌株)中敲除genB4,其产物积聚在sisomicin和6'-N-甲基sisomicin(G-52)。基因敲除后所有菌株均不产生庆大霉素C组分,而产物均为4',5'含双键产物。在体外酶催化反应实验中,GenB4分别将sisomicin转化为庆大霉素C1a,将verdamicin C2a及其差向异构体verdamicin C2转化为庆大霉素C2a和庆大霉素C2,同时还发现GenB4具有6'转氨酶活性。体内和体外实验结果说明GenB4同时具有转氨活性和独特的4',5'双键还原活性,是庆大霉素3',4'-双脱氧生物合成中的最后一步反应。三种新的中间代谢产物的发现可以补充和完善庆大霉素生物合成途径,并为彻底阐明双脱氧机理和利用酶生物合成新的双脱氧糖苷奠定基础。

Xiaotang Chen, Hui Zhang, Shaotong Zhou, Mingjun Bi, Shizhou Qi, Huiyuan Gao, Xianpu Ni*, Huanzhang Xia*. The Bifunctional Enzyme, GenB4, Catalyzes the Last Step of Gentamicin 3’,4’-Di-Deoxygenation via Reduction and Transamination Activities. Microbial Cell Factories. 2020, 19:62. DOI: https://doi.org/10.1186/s12934-020-01317-0

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